• Saturday July 20,2019

Venom Deadly Membantu Daripada Hurt

Anonim

Biokimia Glenn King menyelidik bagaimana untuk mengubah racun labah-labah menjadi ubat penahan sakit yang kuat di University of Queensland di Australia.

Mark Calleja / Newspix

Biokimia Glenn King membelanjakan masa-masa beliau semakin dekat dan peribadi dengan makhluk-makhluk yang membuat kita gemetar: labah-labah, lipan dan kalajengking. Dia mengumpul racun selalunya mematikan untuk mencari ubat penahan sakit yang sempurna.

King, seorang penyelidik di University of Queensland di Australia, mengkaji neurotoksin yang membolehkan makhluk ini melumpuhkan dan membunuh mangsa mereka. Toksin menutup saluran pada membran pelbagai jenis neuron. Pada manusia, mekanisme yang sama yang merosakkan mangsa untuk mangsa boleh diubahsuai untuk menghentikan isyarat sakit di trek mereka. Seperti yang dijelaskan oleh Raja, saluran ini adalah langkah pertama dalam proses menguatkan isyarat sakit ke atas saraf tunjang ke otak. Sekiranya para penyelidik boleh menggunakan venoms untuk membangunkan ubat yang menyekat saluran ini, kita dapat memberikan bantuan kepada pesakit kronik yang sakit dan mungkin menggoncang pergantungan kita terhadap ubat penghilang rasa sakit yang berasaskan opioid, seperti oksikodon atau hidrokodon.

Berasal dari poppy opium, opioid mengurangkan kesakitan dengan mengikat reseptor opioid di otak. Mereka telah beribu-ribu tahun dalam satu bentuk atau yang lain, kedua-duanya sebagai ubat rekreasi dan sebagai ubat penghilang rasa sakit, seperti morfin atau kodin. Bersama-sama dengan rasa sakit, opioid menawarkan euforia, tetapi mereka juga menimbulkan risiko ketagihan dan toleransi dadah.

"Ia bukan semata-mata bahawa mereka benar-benar ketagihan, yang menjadikan seseorang yang sakit dengan kronik pada opioid adalah idea yang tidak baik. Ia juga merupakan idea yang buruk kerana apabila anda mengambil opioid secara teratur, mereka boleh menjadi tidak berkesan, "kata Andrew Kolodny, pengarah Doktor untuk Penetapan Opioid Bertanggungjawab, kumpulan advokasi kebangsaan.

Sejak kebangkitan ubat-ubatan yang berasaskan opioid untuk merawat kesakitan pada tahun 1990-an, ubat-ubatan telah menjadi sumber utama overdosis yang membawa maut di Amerika Syarikat. Tujuh puluh satu peratus daripada 22, 767 kematian yang berkaitan dengan overdosis farmaseutikal pada tahun 2013 melibatkan penahan kesakitan opioid preskripsi, menurut Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit.

Racun haiwan boleh meredakan kesakitan kronik tanpa mendorong toleransi atau ketagihan kerana mereka menyasarkan bahagian sistem saraf di luar otak. Nampaknya tidak benar bahawa sesuatu yang dimaksudkan untuk membunuh atau melumpuhkan akhirnya boleh menyelamatkan nyawa, tetapi dengan mempelajari racun yang berbeza yang dihasilkan oleh haiwan, para saintis mendapatkan gambaran yang lebih besar tentang bagaimana sakit bekerja di tempat pertama. Malah, salah satu petunjuk pertama untuk memahami bagaimana isyarat kesakitan menjadikannya ke otak berasal dari sumber yang tidak biasa: siput. Tetapi kita semakin mendahului diri kita sendiri. Pertama, mari kita lihat bagaimana kita merasakan kesakitan.

Penguat kesakitan

Isyarat sakit adalah cara tubuh anda untuk menyedarkan anda untuk merosakkan sel-sel anda. Sel-sel bertindak balas kepada ancaman dengan membocorkan cas sodium-ion kecil melalui liang dalam membran sel yang dipanggil saluran nat berudara voltan 1, 7, atau Nav 1.7. Sebenarnya, saluran natrium ini menguatkan isyarat sakit supaya ia boleh "didengar" oleh otak, kata King.

Penyelidik mengesahkan kesan saluran ini sedekad lalu apabila seorang doktor dari United Kingdom melawat Pakistan. Doktor mendengar tentang pertunjukan jalan di mana seorang pemuda dapat menikam dirinya di dalam lengan tanpa kesakitan, kemudian ditembusi kemudian di hospital. Yang tertarik, doktor, seorang ahli genetik bernama Geoffrey Woods, akhirnya menemui dua keluarga yang membawa mutasi genetik yang menghalang fungsi saluran natrium 1.7. Dia mendapati mutasi yang membuat orang sakit tanpa rasa sakit.

Opium, berasal dari poppies, telah digunakan untuk beribu tahun sebagai sumber peluh yang kuat tetapi ketagihan.

Aved Tanveer / AFP / Getty Images

Selain rasa bau yang berkurangan, orang yang mempunyai mutasi itu sebaliknya sihat. Woods menerbitkan penemuannya pada tahun 2006 dalam jurnal Nature, menunjukkan bahawa penemuan ini dapat "merangsang pencarian analgesik novel yang selektif menyasarkan saluran natrium ini."

Dan itu hanya apa yang dilakukan oleh penyelidik dan syarikat farmaseutikal. Mereka ingin mencari sesuatu - sebuah molekul kecil, antibodi kecil atau dalam kes Raja, peptida yang diasingkan dari racun - yang menghalang fungsi saluran natrium 1.7. Tetapi ada sembilan saluran natrium yang sama untuk pelbagai fungsi dalam badan. Sebagai contoh, saluran natrium 1.5 ialah saluran natrium jantung. Sekiranya ubat penghilang nyeri 1.7-blok juga menghalang 1.5, pesakit akan mati akibat kegagalan jantung, kata King.

Kebanyakan ubat-ubatan di pasaran hari ini adalah molekul kecil, sebatian organik aktif dengan struktur dan berat sehingga seminit sehingga ia boleh dimakan dan lulus lebih mudah melalui membran sel. Banyak ubat-ubatan molekul kecil berfungsi dengan menyekat saluran liang saluran, tetapi ada masalah: Pori-pori semua sembilan saluran natrium juga dibentuk sama.

King percaya bahawa peptida berasaskan racun - rantaian pendek asid amino - lebih baik menjadi selektif daripada molekul kecil kerana peptida racun tidak mensasarkan liang; mereka menyasarkan suis saluran natrium tertentu. Apabila penyelidik bercakap mengenai pemilihan saluran, mereka merujuk kepada keupayaan peptida atau molekul kecil untuk mematikan hanya satu saluran natrium tertentu.

"Tanpa [saluran sodium] 1.7, isyarat sakit tidak akan dapat dikuatkan ke tahap di mana ia mendapat isyarat sehingga ke saraf tunjang dan sehingga ke otak, " jadi otak tidak pernah tahu mengenainya, katanya.

Spider, Centipedes dan Scorpions

Bukan sahaja makhluk berbisa akan lakukan untuk membuat penghalang saluran natrium. "Haiwan yang kita tumpukan semata-mata adalah orang-orang yang mempunyai neurotoxin venoms, " kata Raja.

Ular dan ular reptilia biasanya tidak berfungsi untuk jenis penyelidikan ini kerana kebanyakannya berfungsi sebagai hemotoxin (yang merosakkan sel darah merah) dan sasaran komponen sistem kardiovaskular, kata King. "Anda mahu haiwan yang membuat molekul yang memodulasi sistem saraf."

Untuk itu, King telah mengumpul sampel racun dari seluruh dunia, kebanyakannya dari labah-labah. "Spider telah terbukti menjadi yang terbaik sejauh ini, " kata King, yang telah menyaring 300 aroma arachnid yang berbeza. Semakin pelbagai koleksi racunnya, semakin besar kemungkinan dia dapat mencari yang berguna - dan selektif - peptida.

Racun penuaian lebih mudah apabila bekerja dengan labah-labah besar, yang merembeskan toksin - kemudian dikumpulkan secara tidak sengaja dengan pipet - dalam jumlah yang mencukupi bagi penyelidik untuk menganalisis dan menguji.

Glenn King / Institut Biologi Sains Molekul / Universiti Queensland

Satu lagi sebab mengapa dia bekerja terutamanya dengan labah-labah adalah bahawa walaupun reputasi mereka, labah-labah tidak berbahaya kepada manusia. "Walaupun tarantula yang sangat besar - sama seperti pinggan makan malam - tidak boleh membunuh kamu, " kata Raja.

Untuk tujuan Raja, labah-labah yang lebih besar mempunyai kelebihan lain: Saiz mereka memudahkan untuk mendapatkan racun yang cukup untuk diuji, dibandingkan dengan spesies yang lebih kecil.

Laba-laba tidak mempunyai monopoli pada peptida yang menjanjikan. Selama beribu tahun, orang-orang Cina telah menggunakan sifat-sifat perubatan racun kalajengking untuk kesakitan kronik dan pelbagai penyakit lain. Penyelidikan terkini menunjukkan bahawa racun kalajengking juga boleh menjadi penghalang saluran natrium yang kuat. Raja juga telah menemui potensi 1.7 penghalang dalam lipan. Dalam makalah baru-baru ini yang diterbitkan dalam Prosiding Akademi Sains Kebangsaan, Raja terperinci bagaimana, dalam model tetikus, peptida dari racun dari lengan merah berkepala Cina bertindak sebagai penghilang rasa sakit yang lebih kuat daripada morfin - tanpa kesan sampingan.

Raja memperoleh cukup lelah untuk ujian terhad, tetapi mendapat cukup racun daripada spesies lipan lain telah terbukti menjadi satu cabaran. "Kami cuba memahami bagaimana untuk membuat kejuruteraan peptida racun supaya mereka boleh menjadi lebih selektif, tetapi untuk mengumpul racun cukup untuk melakukan pemeriksaan adalah sangat sukar, " katanya.

Siput Cone

Semasa berkembang di Filipina, ahli biokimia Baldomero Olivera mengumpul cengkerang kerucut kon - siput laut tropika kecil yang cangkul cangkul menyambar dan melumpuhkan ikan. Beberapa tahun kemudian, beliau memutuskan untuk menyiasat komponen kimia toksin bekicot, yang, dalam kes-kes yang jarang berlaku, boleh menyebabkan kematian manusia.

Pada akhir 1970-an, ketika di University of Utah, pelajar Olivera, Craig Clark dan Michael McIntosh cuba menyuntikkan racun siput kerucut langsung ke otak tikus dan mendapati bahawa komponen racun yang berbeza mengubah tingkah laku haiwan. Ada yang membuat mereka tidur, melompat atau bahkan menggaru.

Siput kerucut menggunakan cangkuk yang berbisa, cangkerang untuk merendam dan melumpuhkan ikan kecil.

Darlyne A. Murawski / National Geographic Creative

Penyelidikan selanjutnya menentukan bahawa komponen tertentu kerucut siput kon, yang dipanggil conotoxin, disasarkan saluran kalsium berpangkalan voltan, yang, seperti saluran natrium, mengendalikan komunikasi antara neuron sensitif dan otak. Siput berwarna-warni menghasilkan petunjuk pertama bahawa saluran kalsium ini boleh membuat sasaran kuat untuk melegakan kesakitan. Menjelang tahun 2004, syarikat-syarikat dadah Neurex dan Elan telah membangunkan alternatif kepada morfin yang dipanggil Prialt, atau ziconotide, yang menggunakan toksin ini. Kelemahannya: Ubat ini mempunyai kesan sampingan yang mengehadkan dos dan boleh digunakan hanya melalui suntikan ke dalam saraf tunjang, sehingga kurang praktikal sebagai ubat penghilang rasa sakit utama.

Olivera masih meneroka koktel kimia yang terdapat dalam konotoksin. Apa yang membuat kera siput kera adalah sejenis harta karun yang unik yang berguna bagi farmaseutikal adalah sifat serangan siput.

Untuk menangkap mangsa, pemangsa menggunakan kaedah mekanikal atau kimia. Sebagai contoh, ular mempunyai racun, tetapi ia juga boleh menggunakan kelajuan dan rahang untuk menangkap mangsa. Siput kon adalah makhluk kecil tanpa senjata banyak untuk membunuh selain racun mereka. "Mereka benar-benar bergantung kepada strategi kimia yang sangat kuat, " kata Olivera.

Siput kerucut telah berkembang menjadi racun yang sangat berkesan, kata ahli kimia dari David Craik. Peptida racun mereka melanda pelbagai jenis kesakitan, termasuk saluran natrium, saluran kalsium dan penerima lain.

"Alam Ibu telah menjadi sumber ubat yang hebat dan produktif"

Cabaran menggunakan peptida sebagai ubat adalah bahawa mereka tidak berdaya maju dalam bentuk pil kerana sistem pencernaan kami memecah mereka. Itulah sebab mengapa ziconotide mesti disuntik terus ke tulang belakang. Tetapi Craik, seorang penyelidik di University of Queensland, sedang membuat ubat-ubatan berdasarkan racun serigala kerucut yang boleh diambil secara lisan. Dia belajar sejenis tumbuhan peptida dengan struktur bergelombang asid amino. Bentuk gelung membolehkan peptida menjadi lebih stabil - dan mungkin bertahan perjalanan melalui saluran pencernaan.

Idea Craik adalah untuk menggabungkan struktur asid amino jenis ini dengan conotoxin, mereka bentuk ubat yang lebih mesra pengguna, mungkin dalam bentuk pil. Jenis molekul conotoxin yang dia belajar mengikat kepada reseptor yang dipanggil GABA B, menghalang penghantaran impuls saraf. Kerana GABA B berada dalam kelas yang berbeza dari reseptor opioid, kesan sampingan yang berpotensi dalam ubat tersebut akan terhad.

Conotoxin tidak bertindak dalam sistem saraf pusat, yang mana anda bimbang tentang kesan sampingan yang serius, kata Craik. Sebaliknya, ia beroperasi dalam sistem saraf periferi, di luar otak dan saraf tunjang. "Ini adalah mekanisme tindakan yang berbeza, " kata Craik, yang telah menguji dadah baru dalam haiwan dan berharap untuk memulakan percubaan manusia dalam masa dua tahun.

Di dasar laut

Biokimia George Miljanich - salah seorang pencipta Prialt, ubat penghilang rasa sakit yang berasaskan toksin beku - sekarang mencari penyekat saluran natrium dari sumber yang lebih mengejutkan: saxitoxin, yang dibuat oleh bakteria yang terdapat di alga yang boleh menyebabkan pasang surut toksik.

Mawar alga pasang merah disebabkan oleh kepekatan tinggi plankton mikroskopik.

Bill Bachman / Sumber Sains

Sebatian seperti saxitoxin menyebabkan keracunan kerang kerang paralitik pada manusia, katanya, tetapi toksin ini juga mengikat ke enam dari sembilan subtipe saluran natrium. "Cabaran kami, membina apa yang telah diberikan oleh Nature Nature kepada kami, adalah untuk mengecilkan pemilihan itu dari enam ke bawah, Nav 1.7, " kata Miljanich.

Tidak seperti peptida yang berasal dari labah-labah atau labah-labah, saxitoxin adalah molekul kecil, yang bermaksud ubat-ubatan yang berdasarkannya boleh diambil sebagai pil.

Miljanich percaya bahawa alternatif yang optik terhadap opioid yang boleh berfungsi terhadap semua sindrom kesakitan boleh tiba dalam tempoh tiga hingga empat tahun akan datang, kemungkinan besar sebagai sejenis natrium saluran 1.7 penyekat. Tetapi mengembangkan analgesik baru adalah satu cabaran yang nyata. Prialt, katanya, boleh dikatakan satu-satunya analgesik bukan opioid yang baru yang diluluskan oleh FDA dalam tempoh 20 tahun yang lalu.

Ia mencabar untuk mencari alternatif kepada opioid kerana ia sangat sukar untuk membuat ubat penahan sakit tanpa kesan sampingan. Sebagai contoh, toksin kulit katak racun menarik perhatian 20 tahun lalu sebagai ubat penahan sakit yang berpotensi yang dilakukan dengan mensasarkan reseptor nikotin. Tetapi dos berkesan ternyata termasuk kesan sampingan toksik.

Penyelidik yang bekerja di ubat penahan sakit racun tidak terkecuali. "Alam Semulajadi telah menjadi sumber ubat yang hebat dan produktif, " kata Miljanich.

Dan walaupun komponen kejuruteraan racun tidak menjadi ubat sendiri, mereka telah berguna dalam menunjuk potensi sasaran baru, kata Olivera, yang bekerjasama dengan Miljanich dalam penyelidikan ke dalam konotoksin.

Apa yang membuat Olivera optimistik dalam jangka masa panjang adalah bahawa venoms menawarkan kit alat untuk memahami apa yang berlaku apabila anda mengalami kesakitan yang teruk. "Pemahaman asas tentang apa yang menyebabkan kesakitan di tempat pertama adalah kunci untuk menghasilkan cara untuk mengelakkannya, " katanya.

[ "Artikel ini mula-mula muncul di cetak sebagai " Ini Menang 't Hurt. "]


Artikel Yang Menarik

Pendakwa kepada Pengasas 4Chan: Tolong Terangkan Maksud  "Rickroll "

Pendakwa kepada Pengasas 4Chan: Tolong Terangkan Maksud "Rickroll "

Apabila seorang lelaki Tennessee menggodam akaun e-mel Sarah Palin dan menulis tentang eksploitasinya di forum 4chan, penyiasat persekutuan meminta pengasas laman web Christopher "Moot" Poole untuk log server. Kesaksian Mahkamah dari April dan diterbitkan semalam menunjukkan bahawa pendakwa raya persekutuan mempunyai pertanyaan lain yang menekan untuk Poole: sebagai contoh, arti "peeps" dan "rickroll

Jurutera burung kecil merasakan perikatan antara elang dan treeshrew

Jurutera burung kecil merasakan perikatan antara elang dan treeshrew

Di Pulau Nicobar, di Lautan Hindi, parti berburu yang paling luar biasa mencari makanan. Melalui cawangan-cawangan hutan, nicobar Nicobar kecil membelit mencari seekor serangga. Mereka diikuti oleh drongo-ekor raket, seekor burung kecil yang memetik morsel berair yang dipancarkan oleh treeshrews. Setakat ini, ini tidak lazim - banyak makanan ternakan yang jauh berbeza, sama ada kerana mereka lebih bersih makanan atau kerana mereka boleh memerhatikan pemangsa

Breaking the Link - Darwinius mendedahkan sebagai nenek moyang apa-apa

Breaking the Link - Darwinius mendedahkan sebagai nenek moyang apa-apa

Buangkan minda anda kembali ke bulan Jun, apabila binatang fosil yang dinamakan Darwinius (alternatif Ida atau "The Link") telah diumumkan kepada dunia untuk kegembiraan dan keadaan yang luar biasa. Iklan hiperbola mengisytiharkan hari penemuan Ida sebagai yang paling penting untuk 47 juta tahun

Eau de Manipulation: Nyamuk Malarial Lebih Menarik Untuk Aromatik Manusia

Eau de Manipulation: Nyamuk Malarial Lebih Menarik Untuk Aromatik Manusia

Pada masa anda menyedari apa yang telah berlaku, sudah terlambat. Nyamuk Anopheles gambiae boleh mendarat di kulit anda tanpa disedari. Walaupun anda terus tidak menyedari, dia diam-diam berjalan di atas daging terdedah anda, mencari, menyelidik permukaan kulit anda dengan proboscisnya sehingga dia mendapati saluran darah

Storm Solar Powerful Dapat Menjana Aurora Malam yang Menakjubkan

Storm Solar Powerful Dapat Menjana Aurora Malam yang Menakjubkan

Jika anda pergi ke luar malam ini dan melihat, anda dapat menyaksikan kesan-kesan yang mempesonakan daripada cuaca celestial yang sangat teruk. Pusat Prediksi Cuaca Angkasa di NOAA mengeluarkan isyarat pagi ini amaran ribut geomagnetik "Kuat" yang menyerap kawasan atas atmosfera kita. Gelombang elektron yang dihasilkan dapat mencetuskan penggera pada beberapa sistem kuasa di latitud tinggi dan membuang sistem navigasi satelit, tetapi kesan yang paling jelas harus menjadi kehadiran auroras yang megah yang menjangkau benua Amerika Syarikat